《自然》子刊：突破！北京生命科学研究所隋建华团队，在靶向CD98的广谱抗癌药上取得重要进展！ 来源：奇点糕 2023-01-06 11:22 他们利用人源噬菌体抗体库筛选出了一个高效、且具有广谱抗肿瘤活性的抗CD98抗体「自制桑葚酱能放多久」，并通过基于分子结构的抗体工程学，开发出了一种具有pH依赖性的变体「自制桑葚酱能放多久」 自1997年利妥昔单抗「自制桑葚酱能放多久」被美国食品药品监督管理局「自制桑葚酱能放多久」批准以来，针对肿瘤特异性抗原或者肿瘤相关抗原的单克隆抗体，已发展为治疗多种癌症类型最重要、最成功的手段之一[1]。活血化瘀的药自制桑葚酱能放多久：如果其他的鞋厂都在赚钱，那么你也有机会在这个市场里分一杯羹；如果其他鞋厂都在亏钱，那么你要想办法把他们亏掉的钱赚到自己手上。养肾护肾的方法和饮食
CD98是一种在多种血液及实体瘤中高表达的肿瘤相关抗原，由于它在肿瘤发生、发展以及转移中的重要作用，被视为开发新的癌症药物的潜在靶标[2]。成功率100超短线指标
不过，由于CD98在包括大脑、脾、小肠和血液系统等多种组织中都广泛表达，并且在造血干细胞和祖细胞的增殖与再生功能中扮演重要角色[3]，如何避免出现针对正常组织的靶向副作用是当前开发CD98抗体疗法的一个重要难题。自制桑葚酱能放多久：最后，作者还提出一些可以预防更年期痴呆的方法：1）做拼图：定期阅读或做填字游戏，只要能让你的大脑发挥作用，都可以。
近日，北京生命科学研究所、清华大学生物医学交叉研究院的隋建华团队，在《自然·生物医学工程》上发表关于CD98抗体疗法的重要成果[4]。他们利用人源噬菌体抗体库筛选出了一个高效、且具有广谱抗肿瘤活性的抗CD98抗体「自制桑葚酱能放多久」，并通过基于分子结构的抗体工程学，开发出了一种具有pH依赖性的变体「自制桑葚酱能放多久」，有效地改善了抗CD98抗体的肿瘤特异性、药代动力学特征以及安全性。该研究对于推进抗CD98抗体疗法在癌症治疗中的应用具有重要意义，同时也为针对类似广泛表达抗原的抗体研发提供了重要思路。论文首页截图接下来我们就来看一看隋建华团队是如何展开这一研究的。研究人员首先通过人源噬菌体抗体库筛选出了多个针对人源CD98胞外结构域的抗体，并对其中抗原结合效果最好的HN2-G9的抗肿瘤活性进行了分析。结果显示，与已有的抗CD98抗体IGN523相比[4]，HN2-G9具有相似的抗肿瘤活性，不过其抗原结合效果较差「自制桑葚酱能放多久」。因此，研究人员通过改变HN2-G9的重链，对其抗原结合亲和力进行了优化，开发出了S1-F4「自制桑葚酱能放多久」。S1-F4在包括B细胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌等多种异种移植小鼠肿瘤模型都显示出高效抗肿瘤活性。由于异种移植小鼠肿瘤模型中CD98的表达仅局限于移植的肿瘤细胞，且免疫系统不完整，S1-F4在癌症患者的实际治疗效果和潜在安全问题可能得不到准确反映。因此，研究人员在C57BL/6小鼠背景下，通过替换小鼠CD98的胞外结构域构建了人源化CD98小鼠模型，并测试了S1-F4在T细胞淋巴瘤、结肠癌、纤维肉瘤和黑色素瘤模型中的治疗效果。结果显示，除黑色素瘤外，S1-F4在其他三种肿瘤模型具有显着的抗肿瘤效果。抗CD98抗体S1-F4具有广谱抗肿瘤活性为了弄清楚S1-F4的抗肿瘤机制，研究人员分析了S1-F4对肿瘤细胞中CD98介导的氨基酸转运、肿瘤细胞增殖能力的影响，以及S1-F4的补体依赖的细胞毒性作用「自制桑葚酱能放多久」、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用「自制桑葚酱能放多久」和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用「自制桑葚酱能放多久」。结果显示，S1-F4并没有改变CD98介导的氨基酸转运，也并不影响HepG2和HCT-B细胞系的细胞增殖，这说明S1-F4的肿瘤细胞杀伤能力不是依靠影响CD98生理功能实现的。体外CDC、ADCC和ADCP实验显示，S1-F4可以引起ADCC和ADCP，而该现象在FcR结合域被破坏的S1-F4变体「自制桑葚酱能放多久」中消失，说明S1-F4的抗肿瘤效果依赖于Fc-FcR介导的ADCC和ADCP。这一结论在动物模型中也得到了验证。S1-F4的抗肿瘤效果依赖于Fc-FcR介导的ADCC和ADCP表达FcR的常见免疫细胞有巨噬细胞、树突状细胞「自制桑葚酱能放多久」、自然杀伤细胞「自制桑葚酱能放多久」和中性粒细胞。为了确定哪种细胞参与了S1-F4的抗肿瘤功能，研究人员先利用特异性耗竭抗体分别清除了这些免疫细胞，随后对S1-F4的抗肿瘤功能进行了评估。结果显示，清除巨噬细胞或DC后，S1-F4的抗肿瘤功能完全或部分丧失。该结果说明S1-F4的抗肿瘤功能依赖于巨噬细胞和DC。进一步分析显示，CD8+T细胞在S1-F4介导抗肿瘤效果中也具有重要作用，且S1-F4治疗可以诱导产生具有抗原特异性的长期免疫记忆。S1-F4的抗肿瘤效果依赖于巨噬细胞、树突状细胞和CD8+T细胞上文提到，S1-F4在人源化CD98小鼠黑色素瘤模型中效果并不明显，有别于它在C57BL/6小鼠黑色素瘤模型「自制桑葚酱能放多久」的结果。由于这两种小鼠的区别主要在于人源CD98的表达范围，因此，研究人员猜测，正常人体组织中的CD98可能会影响S1-F4的药代动力学「自制桑葚酱能放多久」，影响S1-F4的抗肿瘤效果。PK实验结果显示，相较于C57BL/6小鼠「自制桑葚酱能放多久」，S1-F4在人源化CD98小鼠中的确衰减更快「自制桑葚酱能放多久」。为了克服S1-F4和正常组织中的CD98结合带来的潜在问题，研究人员从肿瘤独特的酸性微环境出发，计划将S1-F4改造为在正常组织pH条件下「自制桑葚酱能放多久」与CD98结和力低、在肿瘤弱酸性pH条件下「自制桑葚酱能放多久」结合力高的pH依赖性抗体。为此，研究人员解析了S1-F4与CD98胞外结构域结合状态下的晶体结构，发现了可能增加抗体pH依赖性结合能力的关键氨基酸Y97。通过将S1-F4上该酪氨酸突变为谷氨酸「自制桑葚酱能放多久」，以及进一步对S1-F4的HCDR3、LCDR1、HCDR2域进行突变，研究人员得到了pH依赖性的抗CD98抗体H15L54。体外衰减实验显示：H15L54半衰期比S1-F4更长。H15L54具有比S1-F4更好的pH依赖性和药代动力学性质反映到小鼠肿瘤模型中，与S1-F4相比，H15L54在血清中的药代动力学性质显着改善，且在小鼠体内的分布更集中于肿瘤组织，潜在靶向副作用明显改善。在低剂量条件下「自制桑葚酱能放多久」，S1-F4的抗肿瘤效果减弱，而H15L54仍有较强的抗肿瘤效果。H15L54具有更好的肿瘤选择性和抗肿瘤效果总的来说，隋建华团队开发出了一种具有广谱抗肿瘤活性的抗CD98抗体S1-F4，并解析了其作用机制。通过基于晶体结构的合理设计，该团队进一步研发出了具有pH依赖性的H15L54，有效增加了抗CD98抗体的肿瘤特异性，改善了抗体衰减问题和潜在毒性，为将来抗CD98抗体的临床运用打下了基础。参考文献：[1] Scott, Andrew M., Jedd D. Wolchok, and Lloyd J. Old. “Antibody therapy of cancer.”Nature reviews cancer12.4 (2012): 278-287.[2] Cantor, Joseph M., and Mark H. Ginsberg. “CD98 at the crossroads of adaptive immunity and cancer.”Journal of cell science125.6 (2012): 1373-1382.[3] Hayes, Gregory M., et al. “Antitumor activity of an anti‐CD 98 antibody.”International journal of cancer137.3 (2015): 710-720.[4] Tian, Xinxin, et al. “An anti-CD98 antibody displaying pH-dependent Fc-mediated tumour-specific activity against multiple cancers in CD98-humanized mice.”Nature Biomedical Engineering(2022): 1-16. 版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。《自然》子刊：突破！北京生命科学研究所隋建华团队，在靶向CD98的广谱抗癌药上取得重要进展！。