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嘌呤低的食物:《自然·免疫学》:找到“反卷”T细胞!缺氧可让耗竭T细胞产生免疫抑制效果·大小便

《自然·免疫学》:找到“反卷”T细胞!缺氧可让耗竭T细胞产生免疫抑制效果 来源:奇点糕 2023-01-17 09:57 这项研究发现肿瘤中终末耗竭的T细胞不仅表现出功能障碍,还会表现出免疫抑制的作用。免疫力下降会出现什么症状嘌呤低的食物嘌呤低的食物:中医经过长期临床实践与观察总结出了治疗乙型肝炎的多种方法:保肝化湿法保肝化湿法是肝病治疗过程中祛除温浊的一种方法,湿邪常为肝病之源,可贯穿于肝病治疗的始终。湿热试验箱
肿瘤的缺氧环境可以诱导tTex细胞上CD39的表达,进而参与腺苷代谢来制造免疫抑制微环境。检查的拼音嘌呤低的食物嘌呤低的食物:作为我国特意治疗成年人便秘型肠易激阐发征「嘌呤低的食物」的处方药物,令泽舒的获批将为广宽国内争者带来福音。
当T细胞加班加点地对抗肿瘤时,它们会进入一种精疲力竭的状态「嘌呤低的食物」,不再正常工作。在之前的认知中,大家大多觉得T细胞只是自身“躺平”了而已,而最近的这项研究发现,在肿瘤缺氧的环境中,终末耗竭的T细胞还会“化身叛徒”,阻止其他的T细胞“卷”。来自美国匹兹堡大学免疫学系的Greg M. Delgoffe团队在《自然·免疫学》期刊发表重要研究成果,他们发现缺氧可以增强终末耗竭T细胞上CD39的表达,从而制造出一种免疫抑制微环境,来抑制其他T细胞的功能[1]。这一发现拓展了我们对耗竭性T细胞的认知,并可能为肿瘤免疫治疗带来新的思路。论文首页截图在肿瘤中,T细胞会表现出一种“耗竭”的异常功能状态。先前的研究已经知道,CD8 T细胞的耗竭不是一个单一的状态,其中表达转录因子TCF-1的耗竭前体T细胞「嘌呤低的食物」具有自我更新能力,并可以进一步变为不表达TCF-1的终末耗竭T细胞「嘌呤低的食物」[2]。肿瘤中tTex细胞的富集往往和较差的免疫检查点抑制剂治疗反应相关[3,4]。之前的研究大多认为这是T细胞功能丧失的结果,而Greg M. Delgoffe团队却猜测,会不会不仅是T细胞本身耗竭了,它们还促进了免疫抑制性肿瘤微环境的形成呢?大家知道,Treg细胞发挥着免疫抑制功能。Greg M. Delgoffe团队发现,随着CD8 T细胞走向终末耗竭,tTex细胞会倾向于上调Treg细胞相关的基因。为了确定肿瘤中的tTex细胞是否确实具有抑制功能,研究人员将B16-F10黑色素瘤小鼠的Treg细胞以及耗竭性T细胞分选出来,与其他T细胞进行共培养。结果发现,tTex和Treg细胞对共同培养的T细胞有着类似的抑制作用,而pTex细胞则没有表现出抑制能力。终末耗竭T细胞「嘌呤低的食物」和Treg细胞对共培养的T细胞有着类似的抑制作用,而耗竭前体T细胞「嘌呤低的食物」没有表现出抑制能力。此外,研究人员还在其他免疫治疗不敏感的肿瘤模型「嘌呤低的食物」中验证了这一发现。然而有趣的是,从免疫检查点抑制剂治疗敏感的MC38结肠癌小鼠肿瘤中分离的tTex并没有表现出抑制功能。这些数据提示,tTex细胞所处的环境可能对它的抑制功能有着关键作用。那么,tTex细胞是如何发挥抑制功能的呢?Treg细胞可以通过分泌IL-10来发挥抑制作用,先前也有研究发现了一群分泌IL-10的CD8 T细胞[5]。然而Il10敲除的tTex细胞与野生型tTex细胞有着相似的抑制功能,说明tTex细胞并非通过IL-10发挥抑制功能。先前的研究还表明,Treg细胞上高表达的CD39和CD73可以将凋亡细胞释放的ATP水解为腺苷,从而发挥抑制功能[6]。在人和小鼠的肿瘤中,CD39可以作为终末耗竭CD8 T细胞的标志分子[7, 8]。Greg M. Delgoffe团队发现,tTex细胞上CD39的表达水平与其抑制功能表现出正相关。tTex细胞上CD39的表达水平与抑制能力正相关。但是与Treg细胞不同的是,CD8 tTex细胞虽然会高表达CD39,但并不会同时高表达CD73。因此,研究人员推测tTex细胞上表达的CD39,可能和周围其他细胞上表达的CD73一起产生腺苷,从而制造免疫抑制的微环境。为了证明这一猜测,研究人员从CD73敲除小鼠中分离出T细胞和抗原呈递细胞,并与野生型tTex细胞共培养,结果发现tTex细胞的抑制能力显着降低。此外,敲除T细胞的CD39可以使tTex细胞的抑制功能完全丧失,并可以减缓肿瘤生长。在效应T细胞中过表达CD39可以抑制自身和邻近T细胞的功能。敲除T细胞上的CD39「嘌呤低的食物」可以使tTex细胞的抑制功能完全丧失。基于这些发现,研究人员又进一步探究了靶向CD39在肿瘤治疗中的作用。他们发现,CD8 T细胞中CD39的缺失本身可以在一定程度上减缓肿瘤进展。更有意思的是,在CD39缺失的情况下,免疫检查点抑制剂的治疗效果得到显着增强,肿瘤浸润T细胞的效应功能也得到显着提高。这提示靶向抑制CD39介导的免疫抑制通路可以重新激活抗肿瘤免疫反应,并可增强肿瘤免疫治疗的效果。敲除CD39可以增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。先前的研究表明,缺氧、氧化应激和促炎介质均可诱导CD39的表达[9]。Greg M. Delgoffe团队发现,相比于pTex细胞,tTex细胞经历了明显的缺氧,且缺氧程度与细胞表面CD39的表达正相关。体外培养也发现,在缺氧条件下培养的CD8T细胞表达更高水平的CD39,而敲除缺氧诱导因子-1「嘌呤低的食物」可以阻止CD39的升高。CD39的表达与缺氧程度正相关。前面我们提到MC38肿瘤浸润的tTex细胞大多是非抑制性的,而这些tTex细胞大多也低表达CD39,且与B16-F10等其他肿瘤相比,这些tTex细胞所处环境的缺氧程度也更低。此外,敲除肿瘤细胞的线粒体复合体I亚基Ndufs4可以显着降低肿瘤缺氧程度,在Ndufs4敲除的B16-F10肿瘤中浸润的tTex细胞也表现出较低的CD39表达。Greg M. Delgoffe团队之前的研究发现,阿昔替尼和二甲双胍可以使缺氧肿瘤对免疫检查点抑制剂变得敏感。在本研究中,他们进一步发现阿昔替尼和二甲双胍可以降低肿瘤缺氧程度,并可降低tTex细胞上CD39的表达水平,进而降低tTex细胞的免疫抑制功能。这些结果提示,改善肿瘤的缺氧环境,也可能成为增强肿瘤免疫反应的潜在新策略。总的来说,这项研究发现肿瘤中终末耗竭的T细胞不仅表现出功能障碍,还会表现出免疫抑制的作用。肿瘤的缺氧环境可以诱导tTex细胞上CD39的表达,进而参与腺苷代谢来制造免疫抑制微环境。通过靶向肿瘤缺氧或CD39的活性,可以减弱tTex细胞的抑制功能,这一发现可能为肿瘤免疫治疗带来新的思路。参考文献[1] P.D.A. Vignali, K. DePeaux, M.J. Watson, C. Ye, B.R. Ford, K. Lontos, N.K. McGaa, N.E. Scharping, A.V. Menk, S.C. Robson, A.C. Poholek, D.B. Rivadeneira, G.M. Delgoffe, Hypoxia drives CD39-dependent suppressor function in exhausted T cells to limit antitumor immunity, Nat Immunol, (2022).[2] I. Siddiqui, K. Schaeuble, V. Chennupati, S.A. Fuertes Marraco, S. Calderon-Copete, D. Pais Ferreira, S.J. Carmona, L. Scarpellino, D. Gfeller, S. Pradervand, S.A. Luther, D.E. Speiser, W. Held, Intratumoral Tcf1(+)PD-1(+)CD8(+) T Cells with Stem-like Properties Promote Tumor Control in Response to Vaccination and Checkpoint Blockade Immunotherapy, Immunity, 50 (2019) 195-211.e110.[3] B.C. Miller, D.R. Sen, R. Al Abosy, K. Bi, Y.V. Virkud, M.W. LaFleur, K.B. Yates, A. Lako, K. Felt, G.S. Naik, M. Manos, E. Gjini, J.R. Kuchroo, J.J. Ishizuka, J.L. Collier, G.K. Griffin, S. Maleri, D.E. Comstock, S.A. Weiss, F.D. Brown, A. Panda, M.D. Zimmer, R.T. Manguso, F.S. Hodi, S.J. Rodig, A.H. Sharpe, W.N. Haining, Subsets of exhausted CD8(+) T cells differentially mediate tumor control and respond to checkpoint blockade, Nat Immunol, 20 (2019) 326-336.[4] M. Sade-Feldman, K. Yizhak, S.L. Bjorgaard, J.P. Ray, C.G. de Boer, R.W. Jenkins, D.J. Lieb, J.H. Chen, D.T. Frederick, M. Barzily-Rokni, S.S. Freeman, A. Reuben, P.J. Hoover, A.C. Villani, E. Ivanova, A. Portell, P.H. Lizotte, A.R. Aref, J.P. Eliane, M.R. Hammond, H. Vitzthum, S.M. Blackmon, B. Li, V. Gopalakrishnan, S.M. Reddy, Z.A. Cooper, C.P. Paweletz, D.A. Barbie, A. Stemmer-Rachamimov, K.T. Flaherty, J.A. Wargo, G.M. Boland, R.J. Sullivan, G. Getz, N. Hacohen, Defining T Cell States Associated with Response to Checkpoint Immunotherapy in Melanoma, Cell, 175 (2018) 998-1013.e1020.[5] Y. Zhao, H. Zhao, Y. Sun, J. Hao, X. Qi, X. Zhou, Z. Wu, P. Wang, S.M. Kaech, C.T. Weaver, R.A. Flavell, L. Zhao, Z. Yao, Z. Yin, IL-4 induces a suppressive IL-10-producing CD8+ T cell population via a Cdkn2a-dependent mechanism, J Leukoc Biol, 94 (2013) 1103-1112.[6] S. Deaglio, K.M. Dwyer, W. Gao, D. Friedman, A. Usheva, A. Erat, J.F. Chen, K. Enjyoji, J. Linden, M. Oukka, V.K. Kuchroo, T.B. Strom, S.C. Robson, Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression, J Exp Med, 204 (2007) 1257-1265.[7] P.K. Gupta, J. Godec, D. Wolski, E. Adland, K. Yates, K.E. Pauken, C. Cosgrove, C. Ledderose, W.G. Junger, S.C. Robson, E.J. Wherry, G. Alter, P.J. Goulder, P. Klenerman, A.H. Sharpe, G.M. Lauer, W.N. 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