Cancer Cell：华西科学家发现肿瘤细胞竟靠偷吃血小板来逃脱免疫监视！ 来源：奇点糕 2023-02-14 11:15 石虎兵教授团队与马学磊副教授团队合作，揭示了新的免疫检查点HLA-E:CD94-NKG2A，介导循环肿瘤细胞逃脱自然杀伤细胞的免疫监视，并在小鼠实验中使用anti-NKG2A抗体治疗或敲低HLA-E的 循环肿瘤细胞「国家免费打9价」是从实体肿瘤原发病灶或转移灶脱落的肿瘤细胞，作为肿瘤的“种子”在外周血循环中散播，为肿瘤寻找并开拓新的家园。病毒包装国家免费打9价：此外，研究人员使用分层对数秩检验评估总生存率，并在发生400例死亡后使用Kaplan-Meier方法进行总结，并采用分层测试策略分析无进展生存期和总生存期，以确保研究结果的有效性。北京疫情最新消息今天国家免费打9价：黄豆在浸泡、发芽的过程中，还会使得其中的微量元素、大豆异黄酮含量不断的凸显出来，这些物质能够更好的被身体吸收利用。处方名词解释研究表明，癌症患者血液中检测到的CTCs数量与其较差的预后相关[1]。
当然，CTCs在血液循环中的日子也并不好过，需要面对失巢凋亡、血流剪切力、免疫监视等挑战[2]。
因此，了解CTCs在血液微环境中的传播机制以及与其它细胞之间的相互作用，有助于我们更好地识破肿瘤的转移计划，并开发出更有效的全新治疗策略。四川大学华西医院的石虎兵教授团队与马学磊副教授团队联手合作，揭示了CTCs免疫逃逸新机制以及免疫检查点HLA-E:CD94-NKG2A。文章于近日发表于Cancer Cell[3]。他们发现，CTCs在血液循环中会内化血小板，而血小板来源的RGS18基因会导致细胞表面的HLA-E分子表达上调。CTCs通过HLA-E与自然杀伤「国家免费打9价」细胞表面CD94-NKG2A分子之间的相互作用，逃脱NK细胞的免疫监视。阻断HLA-E:CD94-NKG2A的互作，则可以有效抑制胰腺导管腺癌小鼠的肿瘤转移。论文首页截图免疫检查点疗法「国家免费打9价」已经为多种类型癌症的治疗带来了翻天覆地的变化，而这种疗法的突破性进展，很大程度上得益于人们对肿瘤免疫逃逸机制的认知不断提高提高。目前，大多研究聚焦于实体肿瘤原发病灶或转移灶中，肿瘤细胞如何利用免疫检查点将自己伪装成健康组织、从而逃过免疫细胞追杀。然而，在CTCs逃窜的路途中，是否有免疫细胞设立关卡拦截、CTCs又是如何逃脱的，尚有许多待解之处。于是，石虎兵教授团队与马学磊副教授团队合作展开了这项研究。首先，他们获取未接受治疗的6名胰腺导管腺癌「国家免费打9价」的原发性肿瘤、肝转移灶以及肝门静脉中的血液进行活检，并利用单细胞测序技术「国家免费打9价」等技术，描绘PDAC原发性肿瘤、肝转移灶肿瘤微环境、CTCs的转录组学特征和基因表达差异。分析结果显示，原发性病灶、肝转移灶中的肿瘤细胞表达模式高度相似，而在血液中游荡的CTCs显得有些特立独行。不同于实体病灶中的肿瘤细胞，大量血小板相关基因在CTCs中显着富集。在CTCs中过表达最多的100个基因中，有32个被鉴定为血小板相关基因。更重要的是，与原发性病灶、肝转移灶相比，CTCs中的免疫相关信号通路更加活跃，提示外周血循环中的CTCs与免疫细胞之间具有潜在的相互作用。CTCs和原发/转移性病变肿瘤细胞之间的基因表达差异在原发或转移病灶的肿瘤微环境中，肿瘤细胞与多种类型免疫细胞周旋，如CD8+T细胞、巨噬细胞、NK细胞等。那么，在外周血循环中散播时，CTCs又会与哪些免疫细胞纠缠在一起呢？基于CellPhoneDB数据库，研究者们对肿瘤细胞与不同类型免疫细胞之间的相互作用进行探索。结果发现，CTCs与众多免疫细胞之间的关系没有那么错综复杂，主要通过其表面的HLA-E分子与NK细胞上的CD94-NKG2A分子发生特异性的相互作用。值得注意的是，不管是在原发或转移病灶肿瘤微环境中，还是在血液中，大多数NK细胞都表达CD94-NKG2A。只不过，HLA-E在CTCs上的表达水平要远高于实体病灶中的肿瘤细胞。CTCs上HLA-E表达水平更高接下来，研究者们利用体外实验和小鼠实验验证表明，使用抗NKG2A抗体治疗或使用遗传学手段敲低HLA-E的表达来阻断CTCs和NK细胞的结合和互作，能够显着抑制PDAC肿瘤转移，并显着提高发生肺转移的PDAC小鼠在接种肿瘤后第27天的总生存率。另外，阻断HLA-E:CD94-NKG2A之间的互作，其抗肿瘤效果仅局限于在血液循环中流动的CTCs，那些已经成功转移阵地、定植在新器官的肿瘤细胞不受影响。使用抗NKG2A抗体治疗或敲低HLA-E的表达，可抑制肿瘤转移这些表明，在外周血循环中，CTCs可通过HLA-E:CD94-NKG2A来逃避NK细胞的免疫监视。不仅如此，研究者们还有了意外收获。通常认为，CTCs会让血小板黏附在自己身上形成物理“盾牌”，以抵御免疫毒性细胞的攻击。此外，贴在CTCs身上的血小板还能分泌多种细胞因子促进CTCs存活[4,5]。然而，这次研究者们发现，事情的真相并非如此——血小板不是CTCs的“人质”，而是CTCs的口粮。CTCs竟然靠偷吃血小板来强化自己，从而逃避免疫监测。CTCs吃了血小板通过摄入血小板，CTCs可以获得血小板来源的蛋白质、mRNA等生物大分子。其中，血小板来源的RGS18基因帮CTCs做了几张“假通行证”。CTCs内化血小板后，RGS18通过调控CTCs细胞内的AKT-GSK3b-CREB信号通路，导致CTCs细胞表面的HLA-E表达上调，从而帮助CTCs借助HLA-E与NK细胞表面CD94-NKG2A之间的互作，在NK细胞的免疫监视下逃之夭夭。机制图在小鼠实验中可以观察，在接种肿瘤后第14天时，接种过表达RGS18的人胰腺导管腺癌细胞「国家免费打9价」的小鼠，肿瘤向肝脏转移；而接种不表达RGS18的人胰腺导管腺癌细胞「国家免费打9价」的小鼠，肿瘤未发生明显肝转移。也就是说，RGS18通过上调CTCs中抑制性免疫检查点分子HLA-E，在促进肿瘤转移中发挥关键作用。RGS18基因与肿瘤转移相关总体来说，石虎兵教授团队与马学磊副教授团队合作，揭示了新的免疫检查点HLA-E:CD94-NKG2A，介导循环肿瘤细胞逃脱自然杀伤细胞的免疫监视，并在小鼠实验中使用anti-NKG2A抗体治疗或敲低HLA-E的表达，成功抑制肿瘤转移。研究者们表示，针对HLAE:CD94-NKG2A的治疗方案，可能对原发肿瘤或已发生转移的肿瘤不具有可观的疗效。虽然大多数NK细胞特异性表达抑制性受体CD94，但是HLA-E在原发或转移灶中表达相对较低，而在CTCs中表达上调。这或许可以解释目前抗CD94抗体单药治疗在临床试验中的不理想结果。另一方面，这项研究强调了血小板以及RGS18基因在CTCs免疫逃逸过程中起到的关键作用。CTCs内化血小板后，这些“新补给”可直接或通过影响转录来调控CTCs的细胞内信号转导，这为血小板相关研究提供了全新方向。参考文献：[1]Pereira-Veiga, T., Schneegans, S., Pantel, K., & Wikman, H. (2022). Circulating tumor cell-blood cell crosstalk: Biology and clinical relevance. Cell reports, 40(9), 111298. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111298[2]https://www.cell.com/cancer-cell/pdf/S1535-6108(23)00001-6.pdf[3]Ward, M.P., E Kane, L., A Norris, L., Mohamed, B.M., Kelly, T., Bates, M., Clarke, A., Brady, N., Martin, C.M., Brooks, R.D., et al. (2021). Platelets, immune cells and the coagulation cascade; friend or foe of the circulating tumour cell? Mol. Cancer 20, 59. https://doi.org/10.1186/s12943-021- 01347-1.[4] Labelle, M., and Hynes, R.O. (2012). The initial hours of metastasis: the importance of cooperative host-tumor cell interactions during hematogenous dissemination. Cancer Discov. 2, 1091–1099. https://doi.org/10. 1158/2159-8290.Cd-12-0329.[5]Gay, L.J., and Felding-Habermann, B. (2011). Contribution of platelets to tumour metastasis. Nat. Rev. Cancer 11, 123–134. https://doi.org/10. 1038/nrc3004. 版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。Cancer Cell：华西科学家发现肿瘤细胞竟靠偷吃血小板来逃脱免疫监视！。