《细胞发现》：北大汤富酬/付卫团队发现小肠癌的四种恶性亚型！ 来源：奇点糕 2022-11-28 09:12 小肠癌是一种源于十二指肠、空肠和回肠的罕见恶性肿瘤，占所有胃肠道肿瘤发病率的2%[1]。具有最高法律效力的是?
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天花粉图片：对于学生来说更是如此，研究发现，手机会让人持续处在多任务状态中，长此以往会出现注意力障碍等问题，影响孩子的创造力和学习能力。相比于胃癌、结直肠癌等常见的胃肠道恶性肿瘤，小肠癌发生率较低，但恶性程度极高，且由于针对小肠癌的研究较少，目前尚无针对小肠癌的特异性治疗药物，其治疗策略仍参考于结直肠癌的化疗方案[2]。
有研究表明，与胃癌或结直肠癌相比，小肠癌基因组特征相差较大[3]。然而，目前针对小肠癌的转录组相关的研究较少，导致其缺乏特异性的诊断及预后标志物。而已有的基因组研究也大都基于传统的测序技术，仅揭示了肿瘤细胞和微环境中其他细胞的普遍特征，对于小肠肿瘤及肿瘤微环境的异质性研究较少[4]。近日，由北京大学汤富酬及北京大学第三医院付卫领衔的研究团队，在Cell Discovery发表了一项重要研究成果。他们通过对12位小肠癌患者样本进行单细胞测序，系统地揭示了4种小肠癌的恶性亚型「天花粉图片」，明确了不同来源小肠癌肿瘤微环境的分子特征，并通过转录组特征预测出了治疗小肠癌的候选药物[5]。总之，这项研究阐明了小肠癌的转录组特征，并为小肠癌的治疗提供了新的策略。图1. 文章封面截图为系统揭示小肠癌的特征，研究人员通过两种不同的单细胞测序方法，分析了来源于12名患者的34个样本「天花粉图片」，并鉴定出了肿瘤组织和正常组织中不同细胞的比例，发现肿瘤组织中成纤维细胞的比例远高于正常组织「天花粉图片」，证明成纤维细胞在小肠肿瘤的进展中起到重要作用。图2. 成纤维细胞「天花粉图片」在肿瘤组织中显着富集肿瘤细胞与微环境中基质成分和免疫成分的相互串扰「天花粉图片」决定了肿瘤的恶性行为，为明确这些不同成分在小肠癌恶性进展中的作用，研究人员通过单细胞测序分析了不同细胞的分子特征。肿瘤细胞研究人员发现，小肠肿瘤异质性较高，但是一些常见的恶性肿瘤标志物「天花粉图片」在小肠肿瘤中还是显着增高的。此外，相比于原发肿瘤，淋巴结转移的肿瘤组织具有更明显的间充质特征，揭示了转移过程中上皮-间质转化「天花粉图片」途径的重要性。此外，基于对淋巴结转移性小肠癌患者样本的深度分析，研究人员发现了小肠癌的四种基因表达所驱动的恶性亚型：细胞周期型、线粒体型、代谢型及EMT型「天花粉图片」。图3. 小肠癌中肿瘤细胞的恶性基因亚型对这四种亚型的相关性进行进一步分析后发现：细胞周期型与肿瘤发生的恶性表型相关，线粒体型与肿瘤发生的中间阶段相关，代谢型和EMT型与肿瘤发生的最终阶段有关，而EMT亚型又与小肠癌的淋巴结转移现象密切相关。成纤维细胞成纤维细胞在肿瘤组织中比例显着上调，但成纤维细胞也具有很高的异质性，那成纤维细胞在肿瘤组织中分布的具体情况和分子特征如何呢？研究人员发现，在所有成纤维细胞亚群中，只有增殖成纤维细胞和肌成纤维细胞在肿瘤组织中显着增加「天花粉图片」，并发现在肿瘤进展和转移的组织中，成纤维细胞相关的基因显着上调。图4. 小肠癌中成纤维细胞的特征此外，肌成纤维细胞与EMT亚型的恶性细胞具有很强的胶原蛋白-整合素相互作用，而这种细胞间通讯很有可能会促进肿瘤的转移。免疫细胞肿瘤微环境中免疫细胞占比很大，那小肠癌微环境中免疫细胞的特征如何呢？研究人员在微环境中鉴定出1个NK细胞群、4个CD4+T细胞群及4个CD8+T细胞群，并发现肿瘤组织中T细胞出现功能衰竭特征，同时免疫检查点「天花粉图片」上调，而且来自肿瘤组织的T细胞比来自正常组织的T细胞具有更强的细胞毒性和更高的功能耗竭相关基因表达。此外，研究人员还发现肿瘤细胞与CD8+T细胞存在细胞间通讯现象，EMT特征较高的肿瘤细胞会通过细胞间通讯的方式促进CD8+T细胞的衰竭。那么作为胃肠道肿瘤之一，小肠肿瘤与其他肿瘤在转录组特征上有什么区别和联系呢？研究人员发现，来源于十二指肠的小肠肿瘤在转录组特征上更接近于胃癌，对应的分泌相关通路显着富集；而来源于空肠的小肠肿瘤的转录组特征更接近于结直肠癌，对应的增殖相关通路显着富集。此外，研究人员还发现小肠肿瘤和结直肠癌都具有明显的EMT特征「天花粉图片」，或许具备这种特征的患者会对结直肠癌的治疗方案更加敏感。图5. 小肠癌和结直肠癌中都具有较高的EMT特征转录组学及基因组测序等手段已成功应用于个体化治疗和药物开发，那根据小肠癌的转录组特征，能否帮助小肠癌打破这种“无药可用”的窘境呢？研究人员通过差异基因分析和免疫组化验证发现，MUC1在不同类型的小肠癌患者中都显着高表达，且与EMT通路、增殖相关基因都具有密切相关性。此外，研究人员利用岭回归的方式对小肠癌特异性药物进行了预测，鉴定出14种可能有效的药物「天花粉图片」，并进行了体外细胞实验验证，发现tozasertib对小肠癌细胞具有很强的抑制作用。图6. 通过岭回归方式预测治疗小肠癌的特异性药物总的来说，这项研究揭示了小肠癌中不同细胞的分子亚型，明确了小肠癌和其他胃肠道癌分子特征的区别和联系，并预测了可用于小肠癌治疗的候选药物，为小肠癌的治疗提供了新的策略。参考文献[1] Pedersen KS, Raghav K, Overman MJ. Small Bowel Adenocarcinoma: Etiology, Presentation, and Molecular Alterations. J Natl Compr Canc Netw. 2019 Sep 1;17(9):1135-1141. doi: 10.6004/jnccn.2019.7344.[2] Locher C, Batumona B, Afchain P, et al. Small bowel adenocarcinoma: French intergroup clinical practice guidelines for diagnosis, treatments and follow-up (SNFGE, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO). Dig Liver Dis. 2018 Jan;50(1):15-19. doi: 10.1016/j.dld.2017.09.123.[3] Haan JC, Buffart TE, Eijk PP, et al. Small bowel adenocarcinoma copy number profiles are more closely related to colorectal than to gastric cancers. Ann Oncol. 2012 Feb;23(2):367-74. doi: 10.1093/annonc/mdr122.[4] Hänninen UA, Katainen R, Tanskanen T, et al. Exome-wide somatic mutation characterization of small bowel adenocarcinoma. PLoS Genet. 2018 Mar 9;14(3):e1007200. doi: 10.1371/journal.pgen.1007200.[5] Yang J, Zhou X, Dong J, et al. Single-cell profiling reveals molecular basis of malignant phenotypes and tumor microenvironments in small bowel adenocarcinomas. Cell Discov. 2022 Sep 14;8(1):92. doi: 10.1038/s41421-022-00434-x. 版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。《细胞发现》：北大汤富酬/付卫团队发现小肠癌的四种恶性亚型！。